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★分子栄養学(三石理論):老化の生物学

生物と老化
A ヒトと加齢と老化

 加齢によってからだにはさまざまな変化が生じてきます。細胞のレベルでも臓器や個体のレベルにもおこり、長い時間経過のなかで、その変化が機能の低下へむかってゆくことが自然な生物現象として認識されています。
 分子レベルでみても、細胞膜の構成脂質や酵素や構造タンパク質などにも変化が生じており、小さな変化が蓄積して、だれでもが気づくことになる生理的老化があらわれます。

 酵母からヒトまでの真核生物は、種のちがいがあっても老化することがわかっており、そのメカニズムについて、環境要因や遺伝要因とのかかわりが研究されてきました。そしてさまざまな老化仮説が登場しました。

 臓器・器官・組織に注目した「神経内分泌説」や「ストレス説」・「免疫説」から細胞レベルの「体細胞分裂寿命限界説」や「体細胞突然変異説」・「遺伝子 翻訳エラー説」・「DNA 傷害説」や「フリーラジカル説」そして「老廃物蓄積説」など、さらにミトコンドリアを鍵とする考え方や、老化原因物質としての“AGE”による糖化ストレ ス、糖鎖と老化関連疾患のつながり、自然炎症、カロリー制限と飢餓ストレスなど、老化研究でのテーマは多彩です。

 老化学説の検証のために遺伝子を改変した動物がつくり出されました。

 マウスにおいて「フリーラジカル説」を検証するためのSOD遺伝子導入による活性酸素消化能の増強チェックやカロリー制限による寿命延長効果へのサー チュイン遺伝子の導入、酸化ストレス感受性の増大やストレス耐性との関係をつきとめるための遺伝子ノックアウトなど、枚挙にいとまがありません。

 次つぎと登場する抗老化説が、リスクをともなう健康情報として日常生活にはいりんでくる時代を迎えています。情報の正しい選択には、自ら学ぶことで得られる情報ネットワークの構築が不可欠になるでしょう。


B 通常老化と健全老化

 生理的老化を“通常老化”と“健康老化”に分ける考え方があります。病的老化ではないものの、肥満や脂質異常症、耐糖能低下などの病的因子をもっているのが通常老化だというのです。

 メタボリック症候群、動脈硬化や骨粗鬆症、高血圧、糖尿病などに罹患している場合は病的老化としているので、それぞれの区分の決定は厳密ではないことに気づきます。

 身体的特性として転倒しやすいことや免疫機能の低下、知覚機能の低下が指標になり、あわせて高齢者における脆弱性を構成しています。

 そして脆弱性の指標となる各要素に共通してかかわっているのが血中ビタミンD値であることや、糖化ストレスおよび小胞体ストレスであることがわかってきて、抗酸化とともに生体の老化を考えるキーワードになっています。

 右図は老化のプロセスをあらわしており、細胞構成成分の変化が蓄積して細胞老化が生じ、組織・器官・臓器の老化につながってゆきます。

 加齢にともなっておこってくる細胞レベルの変化では、サイズや数の減少があります。この現象に密接なエネルギー獲得や活性酸素の生成にかかわるミトコンドリア、アポトーシスやテロメアによる細胞寿命の問題が鍵になります。


C ミトコンドリアから幹細胞へ

 哺乳動物においては、一生の間の心拍数が一定であるとされており、動物種の比較や老若の個体の比較から、からだの大きい(体重の重い)動物ほどエネルギーレベルが低く、寿命が長い傾向があることが知られています。

 体温の維持や運動や物質産生などをまかなう生体エネルギーを自前でつくるしくみ(エネルギー代謝)は酸素を必要とし、その副産物として活性酸素の発生 が、寿命の長さに関係しています。1960年代からのハーマンの「フリーラジカル老化仮説」から、活性酸素発生源としての「ミトコンドリア仮説」へと発展 しました。

 やがてヒトの骨格筋ミトコンドリアの加齢性機能低下や、膵β細胞のミトコンドリアDNAのコピー数が年を重ねるほど減少してゆく現象が知られるようになり、一方でカロリー制限による寿命延長説でのミトコンドリアへの影響が議論されるようになりました。

 カロリー制限は、動物のストレス耐性にも関係しており、飢餓ストレスや低酸素ストレスへの細胞応答の関心が生まれました。

 最近は幹細胞をキイファクターとしての老化研究がさかんになってきたと伝えられています。

 細胞数の減少を抑制するには、攻撃因子となる活性酸素やフリーラジカルの問題(酸化ストレス)と並んで、自己再生能の中心にある幹細胞の機能維持が重要にちがいありません。

 「幹細胞老化仮説」が注目されることになってきたのです。


D テロメア

 テロメアは染色体の末端でDNAを保護する構造になっているTTAGGGを繰り返す塩基配列で、細胞分裂のたびに短かくなります。
 これが細胞老化の原因と考えられたのですがやがてテロメアにかかわらない老化が知られるようになり「ストレス老化説」の登場となりました。

遺伝子と老化

A めざましいP53研究
 テロメアの存在や、DNAの複製、修復酵素、活性酸素除去、代謝速度(酸素消費)など生きる営みに直結しているタンパク質の質や量に生じる変化は、さまざまなレベルで老化因子になっています。

 遺伝子の翻訳プロセスでの「エラー説」や、もともと遺伝子は発生や分化と同じように老化をプログラムしているという「プログラム説」もありますが確定されてはいません。

 個々の遺伝子のなかでは、活性酸素除去酵素SOD遺伝子やミトコンドリアの電子伝達系に組みこまれた酵素タンパクなどがテーマになりました。

 最近の遺伝子研究でもっとも脚光を浴びているのが「P53」で、そのひろがりからP53ワールドと称されています。

 P53遺伝子は、ガン研究の分野でガン抑制遺伝子の代表として認められ“ゲノムの守護神”とよばれましたが、ほどなく細胞ストレスによって誘導されて転 写因子としてはたらき、解糖系やミトコンドリアでのエネルギー代謝、オートファジーによるタンパク質の品質管理、内分泌系の代謝調節などにひろくかかわる ことが次つぎと報告されてきたのです。

 P53遺伝子は細胞の運命を握っているといわれる存在であり、細胞老化におけるシグナル分子であるというのです。


B 老化シグナル活性化
 老化の過程が、秩序をもった制御機構として認識されるようになり、シグナル分子としてのP53の重要性が浮かび上りました。

 テロメアの短縮がすすむと、それがDNAの損傷として認識され、P53の老化シグナルがはたらきはじめます。

 酸化ストレスや放射線照射やガン遺伝子の発現などがP53を活性化させますが、この場合はテロメア短縮をともなっていません。

 動脈硬化や糖尿病や心血管性疾患といった加齢性疾患で、P53の老化シグナルにより炎症がひきおこされています。

 P53の活性化は、上図にあるように多くの細胞応答をひきおこし、細胞の異常増殖(ガン化)をさまたげたり、低酸素ストレスに対応した代謝へと変化させたりして、細胞の生死にもかかわっています。

 ヒトの腫瘍において、50%以上でP53遺伝子の変異が生じています。

 P53は、DNAの損傷には細胞周期を途中でストップさせて、修復の機会をつくります。P53の変異したガン細胞では細胞周期の停止がおこらず進行してしまいます。

 P53は重大なDNA損傷ではアポトーシスへと誘導し、ガン化を阻止するというのです。


C 長寿遺伝子の発見
 1930年代に、摂取カロリーを制限して飼育したラットやマウスの寿命が延長するという実験結果が報告されてから、対象は霊長類にもひろげられ、いまなお継続されています。

 この研究の主役級として知名度の上った遺伝子が“サーチュイン”で、長寿遺伝子とよばれています。

 サーチュイン(Sirtuin)は、原核生物から真核生物までの生物がもっていて、ヒトなどの哺乳類のゲノムには7種類が存在します。

 酸化ストレスなどが、細胞を傷害し老化を促進させようとすると、サーチュインのなかまたちが分担して、ストレスに対抗する体制をつくらせたり、インシュ リン分泌や糖新生、アミノ酸分解などにより、エネルギー代謝や糖代謝や脂肪代謝を変更したりなど、さまざまな活動をはじめます。

 サーチュインのなかまは、細胞質や核やミトコンドリアなどに局在しつつ、連携してはたらき、その効果は神経変性疾患や骨粗鬆症、心不全や加齢性難聴などに及ぶとされています。


D 慢性炎症から体内時計まで
 細胞老化によっておこってくる炎症性サイトカインの分泌増加は、細胞老化関連分泌現象といわれています。近年いろいろの疾患発症の基盤として慢性炎症が 重要視されるようになっていますが、この現象の調節を受けもつ遺伝子の転写因子は、サーチュインのなかま(Sirt1)により制御されています。

 異常タンパク質の蓄積による小胞体ストレスを防ぐオートファジー(自食作用)は、細胞が自ら細胞内構成成分を分解し、リサイクルするしくみで、このはたらきが低下すると、神経変性疾患につながります。

 オートファジーに参加する遺伝子メンバーはSirt1により、その発現が調節されていることが知られています。
 細胞の活動を支配する時計遺伝子が受けもつ生体のリズム(サーカディアンリズム)は、加齢による影響を受け、睡眠時間の短縮や質の低下などが生じるといわれています。

 サーカディアンリズムを担う遺伝子ビーマルワン(Bmal1)は、“夜の食事で太るわけ”の理由を明らかにした研究で有名になりましたが、この遺伝子の はたらきはそれだけではありません。この遺伝子が失われると代謝異常、白内障、筋肉減少、皮下脂肪低下、臓器萎縮といった早期老化症状が出現するのです。

 Bmal1の発現は、時間帯によって増減するので、夜食は太るの原因になるわけです。
 Sirt1は、Bmal1の発現のリズムを調節しています。
 加齢により知覚レベルの低下がおこってきますが、Sirt3が老人性難聴にかかわっていることがわかりました。
 Sirt3をノックアウトしたマウスでは、有毛細胞や神経節細胞に異常がおこったのです。

カロリー制限の問題


A 摂食制限実験
 1970年代から、摂食制限による老化をおくらせるメカニズムに関する実験研究がさかんになってきました。

 1990年には、とくに「酸化ストレス説」にもとづいて、カロリー制限による活性酸素発生抑制がテーマになりました。

 カロリー制限とミトコンドリアへの影響や、インシュリンなどの内分泌系や免疫系とのつながりが明らかになり、米国国立老化研究所などによる疫学調査や介入実験が継続されています。

 サーチュインはそのなかで発見され、役割を模索する動きを生みました。それは当然のようにヒトへの応用の可能へとむかっているのです。

 そしてカロリー制限の効果をもつ物質に関心が集まり、スルファラファンやクルクミン、レスベラトロールなどの植物成分の名が知られるようになりました。

B エネルギー節約
 野性の環境では飢餓という状態で生きぬくからだのシステムが必要であり、動物は食物が豊富であればエネルギー源を脂肪として蓄えるようになりました。

 エネルギー源が不足になると、体脂肪を分解してまかないます。そのときエネルギー消費の方法が変更され、グルコースやコレステロールや脂肪酸の代謝が改善されるというのです。

 動物実験では、生殖や成長や体温といった生理機能がある程度抑えられるという関係もわかりました。

 カロリー制限により、脂肪細胞が小型化し、アディポネクチンというホルモンをつくる細胞が増え、脂肪合成を活性化して組織を維持するようになるというのです。


C ミトホルミシス
 カロリー制限のメカニズムを説明する新しい考え方として提出されたのが「ミトホルミシス仮説」です。

 細胞や動物にはホルミシスといわれるストレスへの適応現象のあることが知られています。

 毒物や虚血などの生存にかかわるようなストレッサーにさらされると、それに対する抵抗性を獲得して適応するというものです。 ミトコンドリアにおいて、 エネルギー代謝が上昇して活性酸素の発生が増加すると、それに対してストレス応答がひきおこされてくるという考え方をミトホルミシス (mitochondrialhormesis)といいます。

 カロリー制限は、ミトコンドリアにおいてDNA量や電子伝達系酵素などのタンパク合成をふやし、ATPづくりをすすめ、抗老化に役立っているということになります。


D 抗老化効果と食物
 Sirt1を活性化するポリフェノールとして話題を集めた物質が、ブドウの皮に多くふくまれる“レスベラトロール”でした。(右表参照)

 飽和脂肪酸摂取が多いのに心血管疾患の発生率が低いという、いわゆる“フレンチパラドックス”が、レスベラトロール研究の根拠になりました。そして大腸ガンをはじめとするさまざまなガンや糖尿病、心疾患などへの効用が動物実験によるデータとして発表されました。

 カロリー制限と同じ効果が得られるという主張ですが、ヒトを対象にした臨床研究の成果ではありません。

 ウコンの黄色色素成分で、香辛料ターメリックの原料であるクルクミンもポリフェノールで、抗酸化作用や炎症の抑制作用があります。

 加齢性疾患にかかわりの深い慢性炎症の火種となる炎症性サイトカインをターゲットにする抑制作用が、ビタミンKの新しい生理作用として報告されています。レチノイドとともに抗老化にはたらいていることになるでしょう。


メグビーインフォメーションVol.390「ヒトの老化」より


ww.megv.co.jp/メグビーさんちから転載しました。
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