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★分子栄養学(三石理論): 新しい免疫の見方

免疫研究の新展開
 細菌・ウイルスをはじめとする体内へ侵入した異物を非自己と認識して、それを排除しようとする防御反応が免疫とよばれる生体現象です。
 かつて免疫という用語は、一度かかると二度目はかかりにくくなることを意味していましたが、現在では自己と非自己を見わけて非自己を排除する反応の全体を指しています。

 病原体感染に対しておこる初期反応としての“自然免疫”と、二度なしを成立させる“獲得免疫”があり、前者は原始的な生物にもみられる非特異的な方法であり、後者は進化の途上で生まれてきた新しい防御システムであるというのがかつての免疫学の考え方でした。
 20 世紀の免疫研究は、獲得免疫の解明が主流となったのも当然の成りゆきだったといえましょう。
 ところが1995 年以降、従来の考え方を大きく転換させる発見があいつぎ、自然免疫の役割と樹状細胞やマクロファージ、慢性炎症とのかかわりが注目されるようになりまし た。それは動脈硬化やメタボリックシンドローム、ガン・アレルギー、自己免疫疾患、老化にまでひろがっています。

病原体センサー
 新しい自然免疫システムの研究は、病原体をみつけるセンサーの発見によりはじまりました。それまでの自然免疫に対する見方は、昆虫などの無脊椎動物も もっている、マクロファージや好中球が無差別に病原体をみつけて食べてしまうという単純な方法(細胞性免疫)ですが、これに体液性とよばれる抗菌ペプチド を用いる方法が加わりました。
 抗菌ペプチドは、細菌や真菌などを見分けて誘導・分泌されますが、獲得免疫システムでつくられる抗体のように複雑な形態ではなく、その機能も病原体の細胞に穴をあけて殺すというシンプルなものです。
 この抗菌ペプチド合成は、細胞表面に配置されているタンパク質(トルと命名)からのシグナルによって開始されます。トル(Toll)にあたるタンパク質 が哺乳動物にも存在することが1997 年に明らかにされました。このタンパク質はTLR(トル様レセプター)とよばれています。ヒトのTLR は10種あり、それぞれが異なる病原体の構成成分を認識しています。TLRが細胞内にシグナルを送り、抗菌ペプチドをつくらせます。
 このように病原体のセンサーとしてはたらいているTLR は、さらに樹状細胞を介して獲得免疫反応にもかかわっています。

樹状細胞の抗原提示
 侵入した病原体の特徴を示す情報をT 細胞のなかまを介して獲得免疫システムに渡す仕事が抗原提示で、それを受もつ細胞が抗原提示細胞です。

 抗原提示細胞としてはかねてからマクロファージが知られていましたが、1973年に発見された樹状突起をもつ細胞が、より抗原提示能力にすぐれていることがわかりました。
 病原体がもつ外来抗原の侵入により炎症が生じた組織では、TLRにより病原体を認識することで未熟樹状細胞が活性化し、リンパ節などの二次リンパ組織へ移行して成熟樹状細胞になり未感作のT細胞に抗原を提示します。
 樹状細胞はとりこんだ病原体のタンパク質を消化し、アミノ酸10個ほどのペプチドにして抗原情報分子にします。
 抗原情報分子の形を知らされたT細胞は活性化T細胞となって、サイトカインを放出して獲得免疫に従事するB細胞に指示を出します。
 自然免疫は病原体感染に対しての初期応答ば獲得免疫応答につなぐ重要な役割をしていることになるでしょう(上図)。
 TLRは細胞表面に分布していて、細菌膜構成成分のリポタンパクや膜脂質などを認識するものや、小胞体に分布していて細菌やウイルスの核酸を認識するものがあります。また寄生虫成分のキチンや糖タンパクを識別するものもあることが知られています。
 自己と非自己の識別という免疫の本質の上で自然免疫の意味が増してきたといわれているのです。

自然炎症という考え方
 自然免疫システムでは、細菌やウイルスなどの特徴的な構造を認識する方法なので、個体に外来病原体と似た分子構造が存在すると、自己を非自己として認識 してしまうという事態が生じないとはいえません。酸化ストレスや小胞体ストレスにより生じたリン脂質や核酸が自己抗原になって、自己免疫といわれる免疫応 答をひきおこすこともあります。

 これまで自己免疫疾患は獲得免疫システムにおいて、免疫寛容(抗原に対してT細胞応答をおこさない状態)が破綻した病態と考えられてきました。
 代表的な自己免疫病であるSLE(全身性エリテマトーデス)では、自己成分の核酸(DNA・RNA)に対して抗体(免疫グロブリン)がつくられていま す。獲得免疫での抗原はおもにタンパク質であり、自己核酸への免疫応答はTLRの解明によって理解されるようになったのです。
 体内で生じてくる代謝産物などの内因性リガンド(受容体、抗体などのタンパク質に特異的に結合する物質)を、病原体センサーが認識しながら平衡状態が維 持されています。ところが内因性リガンドが過剰に生じたり、尿酸結晶のようなリガンドがつくられたりして、非感染性の炎症がおこっているというのです。
 右上図中のDanger Signalは、死んだ細胞から放出される成分を指しています。
 組織の傷害により細胞外に出てくる内因性リガンドが病原体センサーに認識されて生じてくる慢性炎症を自然炎症とよんでいます。

加齢と免疫老化
 加齢にともなってT細胞にさまざまな機能の異常があらわれてきます。
 抗原に出会う以前の細胞(ナイーブ細胞)が少なくなり、新たな非自己への反応力が低下したり、抗原提示を受けてもシグナルが適切にはたらかなかったりするのです。
 高齢者ではマクロファージや好中球が、病原体や死細胞を分解処理しきれず、除去が不十分になってゆきます。そのため樹状細胞は炎症性サイトカインを放出しつづけます。
 その結果、自己抗体や炎症性タンパクが増加しており、自己免疫疾患や加齢関連疾患の罹患率が高くなってゆきます。
 酸化ストレスによりDNAにダメージが生じた老化細胞は、低レベルながら慢性的に炎症性サイトカインを出しつづけており、細胞間質の構造をこわす酵素を分泌して周囲の組織を変化させ、腫瘍形成の基盤をつくっていると報告されています。
 老化細胞が分泌するサイトカインや細胞外基質の分解酵素は、本来はNK細胞による老化細胞除去を促すシグナルになるのですが、だんだんに除去のおくれが生じてくるのです。
 炎症性サイトカインや分解酵素の産生にかかわる遺伝子多型が見出されており、炎症の強弱により老化度の差があるといわれています。

自然免疫─組織と細胞


マクロファージと好中球
 マクロファージは、炎症の場にあらわれる大型の食細胞として発見されました。発見・命名者はロシアの微生物学者メチニコフで、1908年にノーベル医学生理学賞を受賞しています。

 炎症組織には食作用をもつ小型の細胞もあつまっています。好中球やミクログリアなどです。
 マクロファージは病原体を貪食すると炎症性サイトカインを放出し、好中球を活性化します。血管内皮細胞に好中球を結合する接着分子を出現させたり血管内腔を拡張させたりします。
 血管拡張により好中球が集まりやすくなり、食細胞の密度が高くなって腫れや熱が生じます。
 炎症性サイトカインにはインターロイキンのなかま(1、6、8など)やTNF-α(腫瘍壊死因子)がありますが、なかでもTNF-αは血管拡張作用が大きく血流をゆるやかにするため、ゆきすぎると血圧を低下させ、“敗血症性ショック”といわれる病態の原因になります。
 急激に増加する好中球は、やがてアポトーシスし、マクロファージによって貪食され除去されて炎症が鎮静化しますが、除去作業がおくれると慢性炎症へつながりかねません。

マクロファージの変身
 最近の研究でマクロファージは可塑性の高い細胞であることが明らかになってきました。
 状況に応じて形質が変化し、異なる機能をもつようになるのです。
 ウイルス感染で産生されるIFN-γ(ガンマインターフェロン)や、微生物構成成分で活性化したマクロファージはM1型(古典的活性化)とよばれ、炎症性サイトカインや活性酸素や一酸化窒素(NO)を放出し、抗腫瘍作用を示します。
 炎症の収束期には、アポトーシス細胞からのシグナルや酸素濃度などのさまざまな要因によりM2型(選択的活性化)マクロファージへと変ってゆき、組織の修復再生をすすめます。また寄生虫感染やアレルギーやガンの転移にもかかわっているといわれています。
 生体内にはさまざまなM2マクロファージが存在していることが知られてきました。M2マクロファージは抗炎症サイトカインを分泌します。
 肥満にともなって脂肪組織にM1マクロファージが増加するといわれています。肥満ではない脂肪組織ではM2マクロファージが優勢でありインターロイキン 10(抗炎症サイトカイン)やNO生合成を抑制する酵素アルギナーゼをつくって組織の炎症性変化を防いでいるというのです。

粘膜免疫システム
 消化管、呼吸器、泌尿器、生殖器、および涙腺、唾液腺、乳腺などの外分泌腺は粘膜組織で外界と接しています。
 外界と接する体表面は、病原体や異種タンパクなどの抗原の侵入口であり、粘膜組織はその主要な場になっています。
 粘膜組織には独自の免疫システムがあって、外来抗原の排除とともに、常在菌との共存により恒常性を維持しています。
 鼻咽頭における“へんとう(扁桃)”や腸管の“パイエル板”といったリンパ組織には、マクロファージや樹状細胞、リンパ球が多く集まっており、IgAと いう分泌型の免疫グロブリンを駆使する獲得免疫応答とともに、自然免疫系リンパ球とよばれるNK(ナチュラルキラー)細胞やNH(ナチュラルヘルパー)細 胞や抗原提示細胞に担われた自然免疫システムがはたらいています。

ナチュラルキラー細胞
 肺や肝臓などの臓器の間質や腸粘膜などで見出されたリンパ球で、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞を標的として破壊するキラー活性をもつ細胞がナチュラルキラー(NK)細胞です。
 NK細胞はパーフォリンと名付けられたタンパク質で標的細胞の細胞膜をこわします。ガン化した細胞のアポトーシス遺伝子のスイッチをオンにしたり、栄養物を運ぶ血管新生を抑制したりして細胞死へ追いやったりもします。
 キラーとよばれる細胞には、獲得免疫システムに属し、ヘルパーT細胞の指示によってはたらくキラーT細胞がありますが、NK細胞は他からの指示は受けず、細胞同士の相互作用によって異常細胞を見分けていることが明らかにされました。
 最近の研究でNK細胞はインターフェロンγなどのサイトカインを大量に分泌し、他のNK細胞やT細胞にはたらきかけ活性化するなどの新しい機能が見出されています。

腸管免疫
 腸管の常在フローラ(腸内細菌叢)は、粘膜免疫の発達にかかわっています。
 常在フローラは本来病原性をもっていません。また食事により送りこまれる異種タンパクに対しては免疫寛容が必要であり、病原体の排除と常在菌や食物成分 には免疫応答を発動しないという関係を維持するために、腸管免疫システムの細胞は、全身の免疫と異なるはたらき方をするようになりました。
 腸管粘膜に存在するNK細胞はパーフォリンのような武器はつくらず、一方でインターロイキン-22(IL-22)をつくります。IL-22は腸管上皮細胞に作用して抗菌タンパク質づくりを促すことが知られています。
 IL-22産生細胞は、ヒトの扁桃でも発見されています。

ナチュラルヘルパー細胞
 腸内の脂肪組織である腸間膜には、リンパ球やマクロファージや樹状細胞の集まりが観察されています。腸間膜には腸間膜リンパ節とよばれるリンパ節がありますが、これとは別のリンパ球の集合場所として発見されました。
 このなかに寄生虫を見つけ出す役の自然免疫担当細胞があり、ナチュラルヘルパー(NH)細胞と名付けられました。
 NH細胞は全身に好酸球を増殖させて、寄生虫の感染を防ぎます。この生物現象がアレルギーの発症にかかわると考えられています。

メグビーインフォメーションVol.384「自然免疫学」より


www.megv.co.jp/メグビーさんちから転載しました。
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